Q1：2022年7月22日，NMPA正式批準(zhǔn)普特利單抗用于既往經(jīng)治的MSI-H/dMMR實體瘤適應(yīng)證。作為其關(guān)鍵性研究的leading PI，從立項到獲批您一路參與、見證。在此，能否請您分享一下其上市歷程？

黃鏡教授：對于MSI-H/dMMR實體瘤患者，常規(guī)化療的療效有限，且伴有明顯的化療相關(guān)毒副反應(yīng)，而國外PD-1抑制劑的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)顯示，MSI-H/dMMR實體瘤患者是免疫檢查點抑制劑的關(guān)鍵獲益人群。

在本研究開展之前，國內(nèi)并沒有針對這部分患者的PD-1抑制劑使用數(shù)據(jù)。截至2021年12月4日，本研究共入組100名經(jīng)組織學(xué)確診的晚期實體瘤患者，且經(jīng)中心實驗室檢測明確為MSI-H/dMMR?；颊呓邮芷仗乩麊慰箘┝繛?00 mg，靜脈滴注每3周給藥一次。申辦方樂普生物和我們?nèi)珖?7家中心共同協(xié)作努力，完成這項入組歷時2年、隨診接近2年的研究，獲得了普特利單抗治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。基于本研究的出色數(shù)據(jù)，NMPA批準(zhǔn)該藥用于既往經(jīng)治的MSI-H/dMMR實體瘤的適應(yīng)證，我們深感欣慰。

Q2：此次獲批是基于普特利單抗治療二線及以上MSI-H/dMMR晚期實體瘤的II期臨床研究。2021ASCO年會上也公布了相關(guān)數(shù)據(jù)，普特利單抗表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效與安全性。您如何評價該研究取得的成果？

黃鏡教授：本研究的主要終點是ORR，次要終點是PFS和OS。研究結(jié)果顯示，普特利單抗在ITT人群中的ORR達到了49%，在三藥治療失敗的結(jié)直腸癌（CRC）患者中ORR達到50%，中位隨訪23.5個月，中位PFS、OS截至目前均未達到，說明有一半以上的患者還沒有疾病進展（PFS事件沒發(fā)生）、一半以上的患者OS事件還沒有發(fā)生，這是療效上的優(yōu)勢。相比于國內(nèi)外其他治療二線及以上MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者的PD-1/PD-L1產(chǎn)品，普特利單抗從療效數(shù)值上看，無論在入組的全人群（ITT人群）還是結(jié)直腸癌（CRC）亞組上，有效率不低于國際一流PD-1/ PD-L1單抗的數(shù)據(jù)，普特利單抗的有效率有優(yōu)勢。

在安全性方面，普特利單抗與其他針對MSI-H/dMMR實體瘤的PD-1抑制劑相比，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，患者的總體耐受性、安全性良好。

Q3：在開展研究的過程中，您對于普特利單抗的用藥體驗如何？有哪些令您印象深刻的病例與我們分享？

黃鏡教授：在開展研究的過程中，普特利單抗的療效讓我深有感觸。有一例腸癌術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)常規(guī)治療失敗，入組普特利單抗治療的時候適逢春節(jié)來臨之際。在應(yīng)用普特利單抗單藥1次治療后，考慮到春節(jié)長假和節(jié)日期間就醫(yī)不便，我們主動聯(lián)系該患者提前來院訪視。經(jīng)檢查，發(fā)現(xiàn)該患者發(fā)生了免疫相關(guān)性心肌炎，這一不良事件的發(fā)生率很低的，因此停止了普特利單抗的治療，并積極對癥治療，使得患者平穩(wěn)度過了不良事件的影響。令我們驚喜的是，該例患者應(yīng)用普特利單抗后就達到了PR，后續(xù)也沒有用過免疫相關(guān)的治療和化療，到現(xiàn)在已經(jīng)兩年多的時間，這個病人還處在長期持續(xù)緩解之中。我們臨床上使用過多種免疫檢查點抑制劑，但這個病例刷新了我們對于免疫治療療效的認(rèn)識，也讓我們體會深刻。應(yīng)用有效的藥物可能為患者帶來新生，同時需要及時發(fā)現(xiàn)和處理不良事件，安全有效的用藥。這是醫(yī)藥企業(yè)和研究者們的共同心愿。

Q4：在腫瘤免疫治療時代，您認(rèn)為此次普特利單抗獲批具有怎樣的意義？為臨床治療實踐帶來怎樣的影響？

黃鏡教授：普特利單抗治療MSI-H/dMMR實體瘤適應(yīng)癥的成功獲批，意味著臨床上又多了一個新型PD-1抑制劑，且其療效不遜于國際一流的PD-1單抗的同類產(chǎn)品，讓我們感到治療實體瘤有了一個好的選擇。更值得期待的是，不僅針對MSI-H/dMMR人群，普特利單抗在黑色素瘤、胃癌、肺癌等多個瘤種中均有臨床研究正在開展，期待這些新的探索都能夠早日傳來好消息。

Q5：請您總結(jié)一下，普特利單抗研究的亮點數(shù)據(jù)及其應(yīng)用前景與未來展望。

黃鏡教授：總體來看，普特利單抗臨床研究具有兩大突出亮點，一是主要研究終點有效率（ORR）十分出色，二是次要研究終點中位PFS和OS尚未達到，說明遠(yuǎn)期療效好。普特利單抗應(yīng)用前景可期。

主要研究終點方面，普特利單抗在ITT人群中的ORR達到了49%，可評估療效人群中的ORR為52.7%，在三藥治療失敗的CRC患者中ORR達到50%。如上文所述，相比國內(nèi)外已獲批的免疫檢查點抑制劑在這一人群治療的數(shù)據(jù)，雖然并未開展頭對頭研究，但我們看到普特利單抗明確的療效，ORR是具有優(yōu)勢的。

次要研究終點方面，在中位隨訪23.5個月時，PFS和OS數(shù)據(jù)仍未成熟，意味著有一半以上的患者仍處于疾病無進展和生存狀態(tài)，因此其最終數(shù)據(jù)是很值得期待的，這是研究的另一大亮點。此外，安全性方面也未觀察到新的信號。

綜上所述，普特利單抗是療效肯定、安全性良好的新型PD-1抑制劑。期待未來其與靶向治療、化療方案的聯(lián)合，在更廣泛人群中的探索，都能有更多新的出色數(shù)據(jù)，最終令更多患者獲益。